医疗器械产品注册证代办|2023修订版新冠检测试剂注册审评指南非临床+临床资料详解

本指导原则依据现行体外诊断试剂监管法规、标准体系及当前科学认知水平制定，旨在规范新型冠状病毒（2019-nCoV）抗原检测试剂、抗体检测试剂注册申报资料的准备与撰写，为注册申请人提供明确指引，同时为技术审评部门开展审评工作提供参考依据，保障产品注册申报工作有序推进、产品质量安全可控。

本指导原则为通用性要求，注册申请人需结合自身产品具体特性（如检测原理、样本类型、抗原/抗体靶点、生产工艺等），判断指导原则相关内容的适用性。若存在不适用情形，需具体阐述理由及相应科学依据，并结合产品特性充实、细化注册申报资料，确保资料贴合产品实际、符合审评要求。

本指导原则仅为注册申请人与技术审评人员的指导性文件，不涵盖注册审批相关行政事项，不作为法规强制执行。若存在其他可满足相关法规要求的方法，注册申请人可自主采用，但需提交详细的研究及验证资料，相关人员需在严格遵循现行法规的前提下使用本指导原则。

随着体外诊断试剂监管法规、标准体系的不断完善，以及新型冠状病毒相关科学研究、检测技术的持续发展，本指导原则相关内容将适时进行修订调整，确保其始终贴合行业发展与监管实际需求。

一、适用范围

新型冠状病毒（2019-nCoV）属于β属冠状病毒，具有包膜，颗粒呈圆形或椭圆形，直径约60~140nm，含有5个必需基因，分别对应核壳蛋白（N）、包膜蛋白（E）、膜蛋白（M）、刺突蛋白（S）4种结构蛋白及RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）。其中，核壳蛋白（N）包裹RNA基因组构成核衣壳，外层围绕病毒包膜蛋白（E），包膜内包埋膜蛋白（M）与刺突蛋白（S）。

新型冠状病毒感染的实验室检查主要包括一般检查、病原学检查及血清学检查，其中病原学检查涵盖核酸检测、抗原检测等核心方式，血清学检查主要为抗体检测。

本指导原则适用于两类体外定性检测试剂：一是以抗原抗体反应为核心原理，针对鼻拭子、口咽拭子、鼻咽拭子等上呼吸道样本中的新型冠状病毒（2019-nCoV）抗原进行检测的试剂；二是以抗原抗体反应为核心原理，针对血清、血浆、全血等样本中的新型冠状病毒（2019-nCoV）抗体进行检测的试剂。两类试剂均涵盖注册申请及变更注册申请两种情形。

本指导原则仅针对上述两类新型冠状病毒检测试剂注册申报资料的核心内容进行明确，其他未尽事宜，注册申请人需严格遵循《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家药品监督管理局公告2021年第122号）等相关法规、文件要求执行。

二、注册审查要点

（一）监管信息

1. 产品名称及分类编码

产品名称需严格符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第48号）及相关监管法规要求，命名需规范、精准，明确产品核心属性（抗原/抗体检测），示例1：新型冠状病毒（2019-nCoV）抗原检测试剂盒（胶体金法）；示例2：新型冠状病毒（2019-nCoV）抗体检测试剂盒（酶联免疫吸附法）。根据《体外诊断试剂分类规则》，两类产品均按第三类体外诊断试剂实施管理，分类编码为6840。

2. 其他监管相关信息

注册申报资料中需完整提交产品列表、关联文件、申报前与监管机构的联系情况及沟通记录、符合性声明等相关文件，确保监管信息完整、可追溯，符合审评备案要求。

（二）综述资料

综述资料作为注册申报的核心基础资料，需全面、系统梳理产品相关信息，主要包括概述、产品描述、预期用途、申报产品上市历史及其他需说明的内容，确保逻辑清晰、内容详实、重点突出。

其中，产品描述部分需重点详述产品检测原理（抗原/抗体检测差异化原理）、产品主要研究结果的总结与评价，以及申报产品与同类和/或前代产品的对比分析。对比分析需聚焦方法学、检验原理、产品主要性能、生产工艺、适用场景等核心维度，详细说明申报产品与目前市场上已获批同类产品的主要区别，凸显产品特性与优势（如适用人群拓展、检测效率提升、性能指标优化等）。

（三）非临床资料

非临床资料是评价产品安全性、有效性的重要依据，需严格按照相关指导原则要求准备，确保研究方法科学、试验数据真实、结果可靠，主要包括产品技术要求及检验报告、分析性能研究、稳定性研究资料、阳性判断值研究及其他相关资料。两类试剂非临床资料核心要求一致，具体细节结合检测类型差异化开展，重点如下：

1. 产品技术要求及检验报告

1.1 产品技术要求

注册申请人需在确保原材料质量稳定、生产工艺成熟可控的前提下，结合产品研制过程、前期评价结果，依据国家标准、行业标准及相关文献资料，严格按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》（2022年第8号）的要求，编写产品技术要求。

该类产品作为第三类体外诊断试剂，产品技术要求中需以附录形式明确主要原材料的质量标准、生产工艺的关键控制要求；若存在适用的国家标准、行业标准，产品技术要求的相关指标不得低于对应标准的要求，确保产品质量符合行业规范。抗体检测试剂需额外明确抗体检测靶点（如IgM、IgG）的相关技术要求。

1.2 产品检验报告

目前新型冠状病毒抗原、抗体检测试剂均已具备国家标准品，产品技术要求中需明确体现国家标准品的相关要求，并使用国家标准品对连续三批生产的产品进行全面检验，提交完整的检验报告，检验结果需符合产品技术要求及相关标准规定，确保产品批量生产的稳定性与一致性。

2. 分析性能研究

分析性能研究需采用在符合质量管理体系要求的环境下生产的试剂盒开展，注册申请人需提交详细的研究资料，包括具体研究方法、试验方案、原始试验数据、统计分析过程及研究结论，确保研究过程可追溯、研究结果可验证。

若申报产品适用多种机型，需提交在不同机型上开展的分析性能评估资料；若包含不同包装规格，需对各包装规格分别进行分析或验证；若适用多种样本类型，需针对每种样本类型单独提交分析性能评估资料；配套使用的不同保存液或裂解液，至少需开展检出限、精密度、包容性、干扰四项核心性能研究。

分析性能评估所用样本的基本信息需完整明确，包括样本来源、样本类型、采集方法、处理方式、稀释方式、定值过程及相关数据等；研究中采用的新型冠状病毒样本（抗原/抗体对应样本），需采用科学合理的方法进行标定，明确核心指标（抗原：拷贝数/mL、Ct值等；抗体：滴度等）；分析性能评估用样本需为真实临床样本或病毒培养物/抗体阳性样本，如需稀释，需采用阴性基质进行稀释，避免稀释过程对检测结果造成干扰。

结合两类产品特性，建议重点开展以下分析性能研究（抗体检测试剂重点补充标注）：

2.1 样本稳定性

需充分结合产品实际使用场景，全面考虑样本采集、处理、运输、保存等各个环节的实际条件，对不同类型样本的稳定性分别进行系统评价，并提交完整的研究资料。研究内容需包括样本建议保存条件、保存液及裂解液的选择依据、运输条件（如适用）等；若样本采集后需加入保存液、裂解液等进行处理，需同步对处理后的样本开展稳定性研究；若产品适用灭活样本，建议对不同灭活方式的有效性及对样本稳定性的影响进行验证。抗体检测试剂需重点评价血清、血浆、全血等样本在不同保存条件下的抗体活性稳定性。

2.2 适用的样本类型

明确列出产品适用的全部样本类型（抗原：鼻拭子、口咽拭子等；抗体：血清、血浆、静脉全血、毛细血管全血等），结合样本稳定性研究结果，说明每种样本类型的适用条件及使用限制，确保样本类型与产品预期用途、检测原理匹配。

2.3 精密度

精密度研究需充分考虑运行、检测时间、操作者、检测仪器、试剂批次、检测地点等影响精密度的关键因素，设计科学合理的试验方案，开展系统的精密度评价。精密度评价周期需合理设定，建议为期至少20天的连续检测，具体试验方案可参考体外诊断试剂性能评价相关文件要求执行。

用于精密度评价的临床样本需至少包含三个浓度水平，分别为阴性样本、临界阳性样本、（中或强）阳性样本，并结合产品特性设定明确的精密度要求：①阴性样本：待测物浓度为零，其检测阴性率需达到100%（n≥20）；②临界阳性样本：待测物浓度略高于试剂盒检出限，阳性检出率需≥95%（n≥20）；③中/强阳性样本：待测物浓度呈中度至强阳性，阳性检出率需达到100%且变异系数（CV）≤15%（n≥20），或条带结果显色均一、无明显差异。抗体检测试剂需分别针对IgM、IgG抗体开展精密度研究。

2.4 包容性

包容性研究需采用具有时间、区域特征性的不同来源新型冠状病毒样本（至少10例）开展验证，验证内容包括样本检测重复性、检出限等核心指标，提交样本来源、浓度/滴度确认方法、完整试验数据等相关资料。抗原检测试剂样本需覆盖目前国内新型冠状病毒变异株的常见类型；抗体检测试剂样本需覆盖不同感染病程（发病早期、中期、恢复期）患者的抗体阳性样本，全面考察产品对不同变异株、不同病程抗体的检出能力，避免因毒株变异、病程差异导致假阴性结果。

2.5 检出限

2.5.1 检出限的确定

建议采用梯度稀释法对新型冠状病毒样本（抗原/抗体）进行稀释，开展检出限确定研究，每个梯度的稀释液设置3～5份，每份稀释液重复检测不少于20次，将具有95%阳性检出率的水平确定为产品检出限。检出限确定需分别选择3个不同来源、具有代表性的样本开展，确保检出限结果科学、可靠。抗体检测试剂需分别确定IgM、IgG抗体的检出限。

2.5.2 检出限的验证

选择具有时间、区域特征性的至少3个新型冠状病毒样本（与检出限确定所用样本不同），在已确定的检出限浓度/滴度水平开展验证试验，验证结果需达到95%阳性检出率。注册申请人需提交详细的确定方法、样本确认方法及完整的验证结果，确保检出限指标可重复、可验证。

2.6 分析特异性

2.6.1 交叉反应验证

交叉反应验证需覆盖常见的可能产生干扰的病原体，主要包括：地方性人类冠状病毒（HKU1、OC43、NL63、229E）、SARS冠状病毒、MERS冠状病毒；H1N1、H3N2等流感病毒，以及其他常见呼吸道病原体、肠道病原体等。同时，需验证不少于20份正常人样本，排除正常人体成分的干扰。抗体检测试剂需重点验证与其他冠状病毒抗体的交叉反应，避免因交叉反应导致假阳性。

除SARS冠状病毒和MERS冠状病毒可采用重组蛋白进行验证外，其余病原体均需采用临床样本或培养物开展验证；需提交所有用于交叉反应验证的病原体样本的来源、阴阳性、种属/型别、浓度/滴度确认等相关试验资料；建议在病原体的医学相关浓度水平开展交叉反应验证，确保验证结果贴合临床实际。

2.6.2 内源/外源物质干扰

干扰物质验证需选择临床检测中常见的内源、外源干扰物质（如血红蛋白、胆红素、甘油三酯、常见呼吸道疾病治疗药物等），在每种干扰物质的潜在最大浓度（“最差条件”）下开展评价，同时在临界阳性水平进行干扰试验验证，明确干扰物质对检测结果的影响，确定产品无明显干扰的干扰物质浓度范围。抗体检测试剂需额外验证血浆抗凝剂、溶血样本、脂血样本对检测结果的干扰。

2.7 高剂量钩状（HOOK）效应

需开展高剂量钩状效应评估研究，提交完整的研究资料，明确产品在高浓度/滴度样本中的检测性能，判断是否存在钩状效应；若存在钩状效应，需明确其影响范围，并提出切实可行的应对措施（如样本稀释检测、优化反应体系等），确保高浓度/滴度样本检测结果准确。

2.8 企业参考品验证资料

根据主要原材料研究资料中的企业参考品设置情况，采用连续三批生产的产品对企业参考品进行全面检验，提交详细的试验数据、检验结果及分析结论，确保企业参考品设置合理、性能稳定，可有效用于产品生产过程质量控制及性能验证。抗体检测试剂企业参考品需分别涵盖IgM、IgG抗体的阳性、阴性、检出限、重复性参考品。

2.9 反应体系

2.9.1 反应条件确定

注册申请人需系统研究反应时间、结果判读时间、反应温度、洗涤液体积、洗涤次数（如涉及）等反应条件对产品检测性能的影响，通过试验优化确定上述条件的最佳组合，确保反应体系稳定、检测结果准确。

2.9.2 样本加样方式及加样量确定

通过试验优化确定反应体系中样本的最佳加样方式及加样量；若样本需经过稀释或其他预处理后方可用于检测，需同步对样本稀释液的种类、稀释比例、用量，以及其他预处理方法进行研究，明确预处理条件对检测结果的影响，确保预处理过程科学、可行。抗体检测试剂需明确不同样本类型（如全血与血清）的预处理差异及要求。

2.9.3 采样拭子及样本保存液的选择（抗原检测试剂重点）

抗原检测试剂需明确采样拭子的质量要求，包括拭子头、拭子杆的材质、规格等，确保采样拭子不影响样本中病毒抗原的稳定性及检测结果；明确样本保存液或裂解液的成分、浓度、使用量等核心要求，验证保存液、裂解液对病毒抗原的保护作用及对检测反应的影响，确保样本在保存、运输过程中抗原活性稳定。

3. 稳定性研究资料

稳定性研究需结合产品储存、运输、使用的实际场景，科学设计研究方案，主要包括实时稳定性（有效期）、开瓶（开封）稳定性、高温加速破坏稳定性、运输稳定性等研究内容，注册申请人可根据产品特性及实际需求，选择合理的稳定性研究方案。

稳定性研究资料需完整包含研究方法的确定依据、具体实施方案、原始研究数据、统计分析过程及研究结论；其中，实时稳定性研究需提供至少三批样品在实际储存条件下，保存至成品有效期后的完整研究资料，确保产品有效期设定科学、合理，产品在有效期内性能稳定。抗体检测试剂需重点关注抗体结合活性的稳定性，确保有效期内检测性能不下降。

4. 阳性判断值研究

提交申报试剂阴性、灰区、阳性结果判断的阳性判断值（cut-off, CO）确定的完整研究资料，包括具体试验方案、受试者人群选择、样本来源、评价标准、统计学分析方法、原始数据及研究结论。

阳性判断值建立所用样本的来源需充分考虑不同地理区域、不同感染阶段、不同生理状态等因素的影响，确保阳性判断值贴合临床实际应用场景；若产品适用多种样本类型，需对每种样本类型分别开展阳性判断值验证。抗体检测试剂需分别确定IgM、IgG抗体的阳性判断值，结合抗体产生规律及临床诊疗指南设定合理范围。

如适用，可采用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve, ROC）分析方法确定合理的阳性判断值；若检测结果存在灰区（equivocal zone），需明确灰区的界定范围及建立依据；若采用其他方法确认阳性判断值，需详细说明该方法的合理性及科学性，确保阳性判断值设定准确、可行。

5. 其他资料

5.1 主要原材料研究资料

两类产品的主要原材料需结合检测类型明确：抗原检测试剂主要包括新型冠状病毒特异抗体、质控品（线）、参考品等；抗体检测试剂主要包括新型冠状病毒特异抗原、质控品（线）、参考品、酶标记物等。注册申请人需提交主要原材料的选择与来源、制备过程、质量控制标准等相关研究资料，确保原材料质量稳定、可控。

若主要原材料为企业自制，需提交详细的制备工艺、纯化过程、质量控制方法及验证资料；若主要原材料为外购，需提交原材料选择依据、对比筛选试验资料、供应商提供的质量标准及出厂检验报告，以及原材料到货后的质量检验资料；原材料供应商需固定，不得随意更换，若确需更换，需提交详细的验证资料，证明更换后原材料不影响产品性能。

5.1.1 核心特异性原材料（抗原/抗体）

（1）抗原检测试剂：新型冠状病毒特异抗体是关键原材料，由于新型冠状病毒不同地域、不同人群感染的毒株存在差异，注册申请人在选择抗体原料时，需注重抗原表位的选择，避免因毒株差异导致假阴性结果，同时需考虑抗原在其他冠状病毒中的表达情况，避免出现交叉反应导致假阳性结果，原材料研究资料中需详细阐述该方面的考虑及验证情况。需详细说明抗体所针对的抗原表位、抗体制备所用免疫原的种类及来源，以及确定该抗体作为主要原材料的依据；同时提交抗体来源、制备过程、筛选方法、鉴定结果及质量控制标准的完整试验资料。

（2）抗体检测试剂：新型冠状病毒特异抗原是关键原材料，需明确抗原的靶点（如S蛋白、N蛋白）、制备方法（重组抗原/天然抗原），提交抗原序列信息、纯化过程、活性鉴定等资料；需验证抗原与IgM、IgG抗体的结合特异性，避免交叉反应，同时确保抗原活性稳定，满足检测需求。

自制核心原材料（抗体/抗原），需提供免疫原/抗原原料的来源及鉴定资料；外购核心原材料，需详细说明名称、生物学来源、供应商名称，提交供应商选择依据及供应商出具的性能指标、检验报告等资料。

5.1.2 其他主要原材料

除核心特异性原材料外，产品中包含的其他主要原材料（如二级抗体、胶体金/酶等标记物、硝酸纤维素膜、样本稀释液、提取液、酶底物等），均需开展选择及验证研究，提交相关研究资料，明确原材料供应商及质量控制标准，确保各类原材料质量稳定、匹配，不影响产品检测性能。

5.1.3 试剂盒质控品/质控线

产品需设置合理的质控品/质控线，用于监控检测过程的有效性，质控品需至少包含阴性、阳性两个浓度水平。注册申请人需提交质控品/质控线相关原料的来源、选择依据、性能确认等研究资料，明确供应商及质量控制标准；同时，需对质控品的检测结果设定明确的范围要求，作为试验有效性的判断依据，确保检测过程可监控、结果可靠。抗体检测试剂需分别设置IgM、IgG抗体的阳性质控品。

5.1.4 企业参考品

两类产品的企业参考品需根据产品性能验证及生产质量控制的实际需求设置，一般包括阳性参考品、阴性参考品、检出限参考品、重复性参考品四类；需提交企业参考品的原料来源、选择依据、制备过程、阴阳性及浓度/滴度确认方法或试剂等相关验证资料。

企业参考品需采用临床样本，或病毒培养液/抗体阳性样本加入阴性基质制备，确保参考品贴合临床实际；参考品设置建议如下：①阳性参考品：需覆盖不同来源、不同特征的样本，抗原检测试剂选择至少5份阳性样本并设置不同滴度，抗体检测试剂需分别包含IgM、IgG抗体阳性样本及不同感染病程样本；②阴性参考品：需考虑检测特异性评价需求，包含常见呼吸道病原体抗原/抗体阳性样本；③检出限参考品：设置系列稀释样本，包含产品检出限水平；④重复性参考品：包含高、低两个浓度水平，其中一个浓度为检出限附近浓度。

5.2 生产工艺的研究资料

生产工艺研究资料需全面、详细，明确生产过程的关键控制节点，确保生产工艺成熟、稳定、可控，主要包括以下内容：①产品基本反应原理介绍，明确检测反应的核心机制（抗原/抗体差异化原理）；②生产工艺详细介绍，可采用流程图形式直观展示生产流程，同时简要说明主要生产工艺的确定依据、关键步骤及控制要求；③包被/标记工艺研究，系统研究包被/标记液量、浓度、时间、温度等指标对产品性能的影响，通过试验确定上述指标的最佳组合；④显色系统、酶作用底物等相关组件的介绍，以及其最适反应条件的研究资料，确保显色/反应效果稳定、清晰。

（四）临床评价资料

新型冠状病毒抗原、抗体检测试剂作为第三类体外诊断试剂，均需通过临床试验路径开展临床评价，临床试验需严格符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第48号）、《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》（国家药品监督管理局通告2021年第72号）的要求，若相关法规、文件更新，需按照更新后的要求执行。以下分别明确两类产品临床试验中需关注的核心问题，重点突出抗体检测试剂的差异化要求。

1. 抗原检测试剂临床性能评价

1.1 试验方法

采用试验体外诊断试剂（申报产品）与已上市、灵敏度较高的新型冠状病毒核酸检测试剂进行对比试验，全面评价申报产品的临床性能。结合产品预期适用人群及使用场景，试验体外诊断试剂的检测可由经专业培训的实验室人员操作，或由非专业使用者操作，两种操作场景需分别设计试验方案（如适用）。

若试验体外诊断试剂由非专业使用者操作，为实现盲法操作、避免受试者已知感染状态引入偏倚，临床试验需按照方案要求，顺序纳入具有新型冠状病毒感染相关症状的病例，不得纳入已知感染状态的受试者；样本量需根据筛选人群发病率进行科学的统计学估算，确保最终入组受试者中阳性例数满足临床性能评价的最低要求，该试验方法主要适用于人群发病率较高的情形。

若试验体外诊断试剂由经专业培训的实验室人员操作，为充分评价产品对所有目标人群及使用场景的适用性，需同时选取一定量受试者，开展非专业使用者检测与专业实验室人员检测的对比试验；非专业使用者检测时，除产品说明书等生产企业提供的必要信息外，不得接受任何形式的培训和指导，确保试验结果贴合实际使用场景。

对比试验中，试验体外诊断试剂与对比试剂（核酸检测试剂）需尽量针对同一份样本，或同步采集的相同类型样本（采样顺序随机）进行检测；若尚无相同样本类型的核酸检测试剂批准上市，可选择适合的同源样本（如鼻咽拭子、口咽拭子）进行对比试剂检测。注册申请人需充分论述对比试剂的选择依据，重点说明对比试剂的灵敏度是否满足评价要求、试验试剂与对比试剂的可比性等核心问题；对比试剂的检测过程需严格遵循其产品说明书要求，确保对比试验结果科学、可靠。

1.2 受试者选择

临床试验入组人群需严格来源于产品的预期适用人群，根据前期研究数据，新型冠状病毒抗原检测主要适用于感染早期患者，建议入组人群为出现感染相关症状后7天内的患者；临床试验方案中需根据相关研究数据，明确受试者入组标准、排除标准，并详细说明依据。

入组受试者需能够代表产品适用人群的各种情形，确保临床性能评价全面、客观，具体要求：①覆盖不同年龄、性别受试者，兼顾老年、青少年等特殊人群；②阳性病例需包含不同病毒载量（根据同步核酸检测结果确定）、不同症状持续时间（1～7天）的病例；③阴性病例需包含有相似呼吸道症状的其他呼吸道病原体感染病例，充分验证产品特异性。

若临床试验需开展非专业使用者检测操作，参与该部分试验的受试者需为无医学或实验室检验相关专业背景、无体外诊断试剂操作经验，且符合产品预期适用范围的人群，需能够代表不同年龄段、不同教育水平、不同专业背景的人群，其中60岁以上老年人及初中或初中以下教育水平的受试者需占有一定比例；非专业使用者采样需先于专业人员采样，充分评价无专业背景对采样、检测结果的影响。

1.3 样本量

针对试验体外诊断试剂与核酸检测试剂的对比试验，根据已有研究数据初步估算，建议对比试剂（核酸检测试剂）检测阳性样本不少于200例、阴性样本不少于300例；为充分评价产品临床性能，阳性样本中需包含足够数量的不同病毒载量样本，以核酸检测试剂阳性判断值Ct≤38为例，建议Ct值≤30的阳性样本不少于170例，Ct值＞30的阳性样本不少于30例。

针对非专业使用者检测与专业实验室人员检测的对比试验，建议纳入至少70例抗原阳性受试者、70例抗原阴性受试者，优先纳入尚未确认新型冠状病毒感染状态的有相关症状的人群；若人群发病率较低，可根据临床试验需求，适当纳入已知感染状态的阳性受试者。

若试验体外诊断试剂同时适用于多种上呼吸道样本类型，每种样本类型需分别包含足够数量的阳性、阴性样本，建议每种样本类型阳性、阴性样本均不少于70例；若产品还适用于上呼吸道样本以外的其他样本类型，需对该样本类型的适用性进行充分论证及临床研究，样本量需进行科学的统计学估算，确保满足评价要求。

1.4 临床试验机构

临床试验需在不少于3家（含3家）具备相应条件、且按照规定备案的医疗器械临床试验机构开展，确保临床试验过程规范、数据真实、结果可靠；各临床试验机构需严格遵循临床试验方案要求，同步开展试验工作，做好试验数据的记录、整理、归档。

1.5 临床试验结果的统计分析

临床试验数据统计分析需科学、规范，首先开展描述性统计分析，对入组人群的人口学特征（年龄、性别）、临床诊断背景信息等进行汇总分析，明确入组人群的代表性。

临床试验结果一般以2×2四格表形式进行汇总，据此计算阳性符合率、阴性符合率、总符合率及其95%置信区间；同时，需针对不同病毒载量、不同样本类型、不同操作人群（专业/非专业）等开展分层分析，全面评价产品临床性能。

临床试验中所有检测结果不一致的病例，需结合患者同步临床诊断结果、其他检测试剂检测结果等信息，进行充分的分析论证，明确不一致原因，说明对产品临床性能的影响。

2. 抗体检测试剂临床性能评价

新型冠状病毒抗体检测试剂临床试验核心目的是验证产品对新型冠状病毒IgM、IgG抗体的检测性能，为临床辅助诊断提供依据，临床试验设计需结合抗体产生规律、产品预期用途开展，具体要求如下：

2.1 试验方法

该类产品预期用途一般为新型冠状病毒感染的辅助诊断，临床试验采用观察性研究设计，可选择与已上市同类抗体检测试剂进行临床检测结果的一致性比对，从而确认产品临床性能。

同类产品选择需满足可比性要求，重点关注产品适用样本类型、检测方法学（如酶联免疫、胶体金）、检测性能（如检出限、特异性）等维度，确保比对结果具有参考价值；若暂无同类已上市产品，可结合临床参考标准（如核酸检测结果+临床诊断）开展临床性能评价。

2.2 受试者选择

临床试验入组人群需严格为产品预期适用人群，核心要求：入组人群为近期（六个月以内）未接种过新冠病毒疫苗且近期已知未感染过新冠病毒的有新冠感染相关症状人群；同时需能够代表产品适用人群的各种类型，包括新型冠状病毒感染病例、未感染病例。

其中，感染病例需覆盖不同疾病进程，包括发病早期、中期、恢复期患者，确保全面评价产品对不同病程抗体的检测能力；未感染病例需包含有相似呼吸道症状的其他病原体感染病例，用于验证产品特异性。

2.3 临床试验样本要求

新型冠状病毒抗体检测试剂适用的样本类型一般包括血清、血浆、静脉全血、毛细血管全血等，试剂盒样本采集需严格按照新冠病毒样本采集和检测技术相关指南的要求进行，明确采集时间、采集量、采集顺序等要求。

若临床前研究证实不同样本类型检测性能无差异（如血清、血浆），临床试验中可汇总统计，但需确保每种样本类型均有阳性、阴性样本；若不同样本类型差异较大（如血清与静脉全血、静脉全血与毛细血管全血），需针对不同样本类型进行同源比对，或分别与已上市同类产品、临床参考标准进行比对，确保每种样本类型的检测性能均能得到充分验证。

2.4 临床试验样本量

样本量需根据产品性能及相关统计学参数，采用合理的统计模型进行估算，临床评价指标需结合产品前期研究情况确定。

采用与已上市同类产品比对的试验设计，建议对比试剂检测阳性样本不少于200例、阴性样本不少于300例；同时需保证入组病例覆盖受试者各种特征，感染病例中，发病早期、中期病例需分别不低于所有阳性病例的25%。

若申报产品适用于多种样本类型，且需进行同源比对，每种样本类型的阳性、阴性样本例数建议均不少于70例，确保样本量满足统计学要求。

2.5 临床试验结果的统计分析

临床试验目的为验证申报产品与已上市同类产品的一致性，统计分析一般以2×2四格表形式总结两种分析方法的检测结果，据此计算阳性符合率、阴性符合率、总符合率、Kappa值等指标及其可信区间，同时需进行假设检验，评价两种分析方法的一致性。

若采用其他统计学模型（如优效性试验），需充分说明其合理性；若涉及不同样本类型同源比对，需分别统计每种样本类型的相关指标，评价不同样本类型检测结果的一致性。

3. 两类试剂共性临床评价要求

3.1 可用性评价（抗原检测试剂重点，抗体检测试剂按需开展）

可用性评价的核心目的是确认产品说明书的易读性，以及非专业使用者按照说明书完成全部检测流程的能力，确保产品贴合非专业使用场景需求。

可用性评价入组人群需参考非专业使用者的相关要求，总例数建议不少于30例，无需纳入新型冠状病毒感染阳性病例；评价过程中，由非专业使用者严格按照产品说明书要求，独立完成采样、检测、结果解读等全部流程，全程由1名专业人员观察并记录。

记录内容需至少包括以下核心质控点：样本采集方式是否正确、采集量是否充足、是否存在样本污染风险、检测过程操作是否规范、结果判读是否准确等；同时，需详细记录非专业使用者操作过程中遇到的困难及问题，最终给出总体可用性评价结论。

操作完成后，受试者需填写统一设计的问卷，评价产品说明书的易读性，问卷内容需涵盖样本采集、检测过程、结果判读、注意事项等各个环节，以及对说明书易读性的总体评价，为说明书优化提供依据。

3.2 结果判读能力评价（抗原检测试剂重点，抗体检测试剂按需开展）

所有参与可用性评价的受试者，需针对各种类型的检测结果（采用检测后实物，可使用模拟样本获得）进行判读，评价受试者的结果判读正确率；供判读的结果需全面覆盖阳性、弱阳性、阴性、无效四种类型，确保充分评价非专业使用者的结果判读能力，避免因判读失误影响产品使用效果。

3.3 境外临床试验数据的认可

若注册申请人提交境外临床试验数据用于产品注册申报，该数据需严格符合《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》《使用体外诊断试剂境外临床试验数据的注册审查指导原则》的相关要求。

需提交完整的境外临床试验资料，包括临床试验方案、临床试验报告、伦理审查意见等；同时，需提交该境外数据适用于中国患者人群的论证资料、境内外临床试验质量管理差异的对比资料，以及差异对临床试验结果影响的论证资料，充分论证境外数据的适用性及可靠性。

注册申请人需根据本指导原则及相关法规要求，论证境外临床试验数据的充分性；其中，可用性评价、结果判读能力评价相关数据，需在境内完成，不得采用境外数据替代。

3.4 临床评价资料的形式要求

注册申请人需严格按照《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第48号）、《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（2021年第122号）等法规文件要求，提交临床评价相关资料，主要包括临床评价综述、各临床试验机构伦理审查意见、临床试验方案、临床试验小结、临床试验报告等。

临床评价资料的内容及格式需符合《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的相关要求，其中临床试验数据库需符合《体外诊断试剂临床试验数据递交要求注册审查指导原则》的要求；临床试验数据汇总表需作为临床试验小结的附件提交，汇总表中需包含检测病例编号、年龄、性别、样本类型、患者发病时间、样本采集时间、临床诊断背景信息、新型冠状病毒感染诊断结果、试验试剂检测结果、对比试剂检测结果等核心信息，确保数据可追溯、可核查。抗体检测试剂数据汇总表需额外包含患者疫苗接种情况、发病病程、抗体类型（IgM/IgG）检测结果等信息。

4. 抗体检测试剂产品说明书和标签样稿特殊要求

产品说明书格式需满足《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求，技术内容需与注册申报资料中的相关研究结果保持一致，引用参考文献需规范标注。结合抗体检测试剂特性，编写需重点关注以下内容：

4.1 【预期用途】

明确产品预期用途：用于体外定性检测近期未接种新冠病毒疫苗且近期未感染过新冠病毒人群的血清、血浆、静脉全血、毛细血管全血（根据产品验证情况确定）样本中新型冠状病毒（2019-nCoV）抗体（IgM/IgG，明确抗体类型）。若IgM、IgG抗体未在一个注册单元，需分别明确联合检测要求。

明确产品局限性：仅用作新冠感染诊断中与病原学检测协同使用，不能作为新型冠状病毒感染确诊的依据，不适用于一般人群的筛查；检测结果仅供临床参考，不得作为临床诊断的唯一标准，阳性需进一步确认，阴性不能排除感染可能性；不能用于免疫状态的评估。同时需注明产品仅限医疗机构使用，开展检测需符合相关指南要求，做好生物安全工作。

4.2 【样本要求】

重点明确：①样本采集：采集时间、顺序、用量，是否受临床症状、用药影响，采集方法，血浆/全血样本的抗凝剂要求；②干扰物影响：常见干扰物是否影响结果，明确可接受的最大干扰物浓度；③样本处理及保存：处理方法、保存条件及时限、运输条件，冷藏/冷冻样本检测前的复温要求、冷冻样本冻融次数限制；④样本灭活：灭活方式、依据及所需时间。

4.3 【检验方法】

详细说明试验操作全步骤，包括实验环境（温度、湿度）、试剂复温及配制要求、高浓度样本稀释方法、试验条件（操作步骤、温度、时间、仪器波长等）、质量控制（操作步骤、结果要求、异常处理）；胶体金法试剂可采用图示形式展示操作流程，重点强调操作温湿度、结果读取时间及操作注意事项。

4.4 【阳性判断值】

总结阳性判断值确定与验证的方法、采用的样本及例数，分别明确IgM、IgG抗体的阳性判断值范围，结合临床研究结果说明设定依据。

4.5 【检验结果的解释】

结合质控情况及样本检测结果，详细解释所有可能的结果组合；胶体金法可采用图示形式展示结果。结果解释需以阳性判断值研究结论、临床诊疗指南为依据，明确灰区样本的处理方法。

4.6 【检验方法的局限性】

综合产品特性，重点说明以下内容：①结果仅供临床参考，需结合症状、病史、病原学检测等综合判断；②不提供抗体滴度定量结果，不能作为定量试剂使用；③样本采集、处理、操作不当可能导致假阴/假阳；④感染初期抗体未产生或滴度不足可能导致假阴性，可疑样本需复查或进行病原学检测；⑤免疫功能低下、婴幼儿等人群可能产生低滴度抗体，检测参考价值有限；⑥既往感染人群IgG抗体可能长期阳性，需结合感染史判断；⑦疫苗接种人群抗体检测结果参考价值有限；⑧不能用于评估免疫力及疫苗功效；⑨近期接受输血或血液制品者，阳性结果需慎重分析；⑩其他相关局限性。

4.7 【产品性能指标】

简述国家标准品与企业参考品符合率、IgM/IgG抗体检出限、包容性、精密度、分析特异性（交叉反应、干扰试验）、临床试验核心结果等性能指标。

4.8 【注意事项】

明确产品仅用于体外诊断；生物学组分需按生物安全规定操作，废弃物按污染物处理；试剂操作注意事项（复温、摇匀、批号混用要求等）；样本保存、处理及其他相关注意事项。

三、核心总结与审评提醒

新型冠状病毒抗原、抗体检测试剂注册审查工作，严格遵循“科学、规范、公正、高效”的原则，以保障产品质量安全、贴合临床实际需求为核心目标。本指导原则明确的注册审查要点，涵盖监管信息、综述资料、非临床资料、临床评价资料四大核心模块，针对两类试剂的共性要求统一规范，对差异化要点（如抗体检测试剂的原材料、临床评价、说明书）重点明确，是注册申请人准备申报资料、技术审评部门开展审评工作的核心依据。

注册申请人需严格对照本指导原则及相关监管法规、标准要求，结合自身产品具体特性（抗原/抗体检测），全面、规范准备注册申报资料，确保资料真实、完整、科学、可行，重点关注分析性能研究的全面性、临床试验的规范性、数据的真实性及可追溯性；同时，需主动关注法规、标准及指导原则的更新动态，及时调整完善申报资料，规避审评风险。

技术审评过程中，将严格按照本指导原则要求，对申报资料进行全面核查，重点关注产品性能指标的科学性、临床试验数据的可靠性、产品适用范围的合理性，确保获批产品能够满足临床检测需求，保障公众用药用械安全。

医疗器械产品注册证代办|2023修订版新冠检测试剂注册审评指南 非临床+临床资料详解