医疗器械产品注册证申请服务聚焦合规管控：广东医疗机构制剂注册全流程解读

第一章总 则

第一条  为规范广东省医疗机构制剂注册与备案，根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国中医药法》《广东省中医药条例》，以及《医疗机构制剂注册管理办法（试行）》《医疗机构制剂配制监督管理办法（试行）》《关于印发加强医疗机构中药制剂管理意见的通知》《关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告》等有关规定制定本细则。
第二条  本细则适用于在广东省内申请医疗机构制剂（以下简称制剂）注册、医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案（以下简称传统中药制剂备案）、制剂调剂使用、医疗机构中药制剂委托配制备案，以及相关检验和监督管理。
制剂注册包括申请临床研究、申请配制、补充申请以及再注册。申请配制包括完成临床研究后申请配制、处方在本医疗机构具有5年以上（含5年）使用历史中药制剂申请配制、已有国家或省标准的制剂申请配制。
第三条  广东省药品监督管理局（以下简称省药监局）负责全省制剂的许可、备案和监督管理工作。    
广东省药品检验所（以下简称省药检所）负责制剂注册检验。
省药监局审评认证中心（以下简称审评中心）负责技术审评和核查工作。
第四条 鼓励医疗机构开展人用经验研究，规范收集具有临床价值经验方的安全性与有效性数据，为完成制剂注册备案，再向新药转化打下基础。

第二章基本要求

第五条  在申请制剂注册或传统中药制剂备案前，应当完成相应的处方筛选、配制工艺、质量标准、药理、毒理、临床等相关研究工作。医疗机构应当提供真实、可靠的数据、资料和样品，证明制剂的安全性、有效性和质量可控性。
第六条  制剂的临床前研究，一般包括处方筛选、剂型选择、配制工艺、质量标准、稳定性、药效及毒理研究等。制剂研究应当参照国家药品监督管理局（以下简称国家药监局）或省药监局发布的有关技术指导原则进行，采用其他评价方法和技术的，应提交证明其科学性的试验或文献资料。
第七条  制剂研究机构应当具有与研究项目相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度，并保证所有试验数据和资料的真实性；所用实验动物、试剂应当符合国家有关规定和要求。
第八条  医疗机构可以委托符合要求的机构进行制剂研究或者部分试验、检测等，应当与受托方签订委托研究合同。 
第九条  医疗机构配制制剂应当取得《医疗机构制剂许可证》。
未取得《医疗机构制剂许可证》或者《医疗机构制剂许可证》无相应制剂剂型的医疗机构可以申请医疗机构中药制剂，但必须向省药监局提出委托配制备案申请。
接受委托配制的单位应当是省内取得《医疗机构制剂许可证》的医疗机构或者取得《药品生产许可证》的药品生产企业。委托配制的制剂剂型应当与受托方持有的《医疗机构制剂许可证》或者《药品生产许可证》所载明的范围一致。
第十条  医疗机构应对其申请注册、备案的制剂或使用的处方、工艺、用途等，提供中国专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的声明。
第十一条  申请制剂注册所用的化学原料药应符合国家的相关规定。
制剂处方中的中药饮片必须符合法定标准。尚无标准的，应先制定相应饮片品种的法定标准。
第十二条  制剂使用的辅料和直接接触制剂的包装材料、容器等，应当符合国家药监局有关辅料、直接接触药品的包装材料和容器的管理规定。
第十三条  制剂的名称应当按照国家药监局制定的指导原则命名，不得使用商品名称。
第十四条  制剂的说明书和包装标签应当按照国家药监局有关药品说明书和包装标签的管理规定印制，其文字、图案不得超出核准的内容，并需标注“本制剂仅限医疗机构使用”。
第十五条  有下列情形之一的，不纳入医疗机构中药制剂管理范围：
（一）中药加工成细粉，临用时加水、酒、醋、蜜、麻油等中药传统基质调配、外用，在医疗机构内由医务人员调配使用；
（二）鲜药榨汁；
（三）受患者委托，按医师处方（一人一方）应用中药传统工艺加工而成的制品；
（四）其他属中医医疗服务行为的。
第十六条  医疗机构完成临床前研究后，应按制剂注册或传统中药制剂备案申报要求收集、整理资料，向省药监局提出申请并提交相关资料和申请表。
第十七条  省药监局在接收到申报资料后，组织资料形式审查。申报资料不齐全或者不符合法定形式的，省药监局在5日内发给医疗机构《补正材料通知书》，一次性告知需要补正的全部内容，补正内容符合要求的予以受理；逾期不告知的，自收到申请材料之日起即为受理。

第三章 医疗机构制剂注册

第一节注册通用要求

第十八条  注册核查或临床核查，是指省药监局受理申请后组织检查组启动核查工作，在10日内完成。检查组完成上述工作后，将现场检查报告报送省药监局。
注册核查由检查组在现场检查中抽取连续3批检验用样品，由省药监局向省药检所发出注册检验通知书。医疗机构自行提出注册检验的，在完成申报后，由省药监局向省药检所发出注册检验通知书。医疗机构负责将检验用样品转送省药检所。
第十九条  省药检所应当在收到注册检验通知书、申报资料、样品后40日内完成样品注册检验工作，出具注册检验报告书、质量标准复核意见及质量标准，一并报送省药监局，并通知医疗机构。
质量标准单项复核的，出具相对应的复核意见。
第二十条  审评中心应当在启动技术审评25日内完成临床研究和申请配制审评工作、20日内完成补充申请审评工作、15日内完成再注册审评工作。审评中心完成技术审评后，出具技术审评报告送省药监局，临床研究和申请配制应将质量标准、说明书样稿作为附件。
制剂注册申请受理并启动技术审评后，需要医疗机构在原申报资料基础上补充新的技术资料的，审评中心原则上提出一次补充资料要求，列明全部问题后，以书面方式通知申请人在八十日内补充提交资料。医疗机构应当一次性按要求提交全部补充资料，补充资料时间不计入审评时限。审评中心收到医疗机构全部补充资料后启动审评，审评时限延长三分之一；医疗机构不能按时限要求完成补充资料的，审评中心应当按要求结束技术审评。
第二十一条  申请制剂注册所提交的资料应当真实、完整、规范。
第二十二条  有下列情形之一的，不得进行制剂注册：
（一）市场上已有供应的品种；
（二）含有未经国家药监局批准的活性成份的品种；
（三）生物制品（除变态反应原外）；
（四）注射剂；
（五）中药与化学药组成的复方制剂；
（六）麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品（含毒性药材的中药复方外用制剂除外）、放射性药品；
（七）其他不符合国家有关规定的制剂。
第二十三条  临床研究申请获批后，核发《医疗机构制剂临床研究批件》；申请配制获批后，核发《医疗机构制剂注册批件》，有效期限三年；补充申请获批后，核发《医疗机构制剂补充申请批件》；再注册获批后，核发《医疗机构制剂再注册批件》。

第二节临床研究申报与审批

第二十四条  本细则所称制剂临床研究，是指以制剂注册为目的，为确定制剂安全性与有效性在人体开展的药物研究。
第二十五条  申请临床研究，医疗机构应当填写《医疗机构制剂注册申请表》，向省药监局提出申请，提交有关资料和制剂实样。
第二十六条  申请配制的化学制剂已有同品种获得制剂批准文号的、中药制剂处方在本医疗机构具有5年以上（含5年）使用历史的或纳入国家经典名方目录的，可以免于进行临床研究。
第二十七条  省药监局受理申请后组织注册核查，注册核查完成后由省药检所组织注册检验，注册检验完成后由审评中心组织技术审评。
第二十八条  省药监局依据申请资料、注册核查报告、注册检验报告、技术审评报告等进行汇总审核，提出综合审核意见，于10日内作出是否准予许可决定，符合规定的向申请人核发《医疗机构制剂临床研究批件》，不符合规定的，应当书面通知申请人并说明理由。

第三节临床研究管理

第二十九条  制剂的临床研究，应当在获得《医疗机构制剂临床研究批件》后，经医疗机构伦理委员会审查同意，参照《药物临床试验质量管理规范》要求进行。
第三十条  临床研究所用制剂须经检验合格后方可用于临床研究。医疗机构可以按照《医疗机构制剂临床研究批件》所附质量标准自行检验，也可委托其他具有制剂检验条件的机构进行检验。医疗机构对临床研究所用制剂的质量负责。
第三十一条  临床研究用的制剂，应当按照《医疗机构制剂配制质量管理规范》或者《药品生产质量管理规范》等生产质量管理相关要求，在《医疗机构制剂临床研究批件》中批准的医疗机构制剂室或药品生产企业配制，配制的制剂应当符合批件所附质量标准。
第三十二条  制剂的临床研究，应当在本医疗机构按照临床研究方案进行，受试例数(试验组)不得少于60例。多个适应症或者主治病证的，每一适应症或主治病证的病例数不少于60例。
第三十三条  临床研究期间发生下列情形之一，省药监局可以责令医疗机构修改临床研究方案、修改知情同意书，并视情况依法暂停或者终止临床研究：
（一）未取得伦理委员会同意或者受试者知情同意的；
（二）临床研究方案、知情同意书等相关技术文件存在重大缺陷，不足以保证受试者安全的；
（三）未按照相关要求提交安全性报告的；
（四）有充分证据表明，研究药物对于所研究的适应症无效的；
（五）临床研究所用制剂出现质量问题的；
（六）临床研究中存在严重的真实性问题；
（七）实施的临床研究方案与审核确认的方案存在本质性区别的；
（八）存在违反《药物临床试验质量管理规范》的其他情形的。
第三十四条  未在《医疗机构制剂临床研究批件》有效期内完成临床研究的，原批准证明文件自行废止；仍需进行研究的，应重新申报。

第四节制剂配制申请与审批

第三十五条  申请制剂配制，医疗机构应当填写《医疗机构制剂注册申请表》，向省药监局提出申请，提交有关资料和制剂实样。
第三十六条  省药监局受理申请后组织注册核查，注册核查完成后由省药检所组织开展注册检验，注册检验完成后由审评中心组织开展技术审评。
已完成临床研究的，医疗机构应同时报送按《医疗机构制剂临床研究批件》所附质量标准所作的连续3批自检报告书，省药监局受理申请后组织临床核查和技术审评，无需注册检验。
第三十七条  省药监局依据申请资料、现场检查报告、注册检验报告、技术审评报告等进行汇总审核，于10日内作出是否准予许可决定。符合规定的向医疗机构核发《医疗机构制剂注册批件》及制剂批准文号，同时报国家药监局备案，不符合规定的，应当书面通知申请人并说明理由。

第五节补充申请

第三十八条  制剂补充申请的申请人应为取得该制剂批准文号的医疗机构。
医疗机构配制制剂，应当严格执行经批准的质量标准，并不得擅自变更工艺、处方、配制地点和委托配制单位等。需要变更的，医疗机构应当提出补充申请，提交相关资料，经批准后方可执行。
第三十九条  医疗机构配制制剂有下列情形之一的，申请人应当提出补充申请：
（一）质量标准：
1.改变制剂的规格。
2.修订制剂质量标准。
3.增加中药的功能主治或者化学药品的适应症。
（二）工艺：
1.改变影响制剂质量的生产工艺。
2.改变制剂处方中已有药用要求的辅料。
（三）处方：
1.变更中药饮片标准或者炮制规范（本变更情形适用于中药饮片法定标准或者法定炮制规范变更）。
2.变更中药材标准（本变更情形适用于中药材法定标准变更，且基原或药用部位发生变化）。
（四）配制地点：
1.变更制剂配制场地。
（五）委托配制单位：
1.变更配制单位名称。
2.变更中药制剂委托配制单位。
（六）其他：
1.变更直接接触药品的包装材料或容器。
2.变更制剂说明书（非文字性变更）。
3.改变制剂的有效期。
4.变更制剂包装规格。
5.变更制剂包装、标签、说明书（文字性变更）。
6.变更中药制剂批准文号持有医疗机构。
7.其他变更情形。
第四十条  本细则第三十九条情形（一）至情形（三）、情形（六）第1和第2点，需由省药检所对申报的制剂进行注册检验（情形（一）第3点除外）；情形（一）至情形（三）、情形（六）第1至第3点，需由审评中心进行技术审评。注册检验需出具质量标准复核意见和检验报告书；技术审评需出具审评报告。必要时，省药监局可以组织注册核查。
不需要注册检验、技术审评的，由省药监局审批。
第四十一条  省药监局依据申请资料、注册检验报告、技术审评报告等进行汇总审核，于7日内作出是否准予许可的决定。符合要求的，向申请人发给《医疗机构制剂补充申请批件》；不符合要求的，应当书面通知申请人并说明理由。

第六节制剂再注册

第四十二条  制剂再注册指取得该制剂批准文号的医疗机构，在《医疗机构制剂再注册批件》有效期届满前6个月向省药监局提出再注册申请，按要求提交相关资料。
第四十三条  省药监局受理申请后，由审评中心组织技术审评，省药监局依据申请资料、技术审评报告等进行汇总审核，于8日内作出是否准予再注册的决定。符合要求的，向申请人发给《医疗机构制剂再注册批件》；不符合要求的，应当书面通知申请人并说明理由。
有下列情形之一的，原则上不予批准再注册，并注销该制剂批准文号：
（一）市场上已有供应的品种；
（二）按照《医疗机构制剂注册管理办法（试行）》应予撤销批准文号的：
（三）未在规定时间内提出再注册申请的；
（四）符合备案管理的传统中药制剂；
（五）其他不符合规定的。
制剂品种属于上述情形（一）的，省药监局依法注销制剂批准文号。
第四十四条  已被注销批准文号的制剂，不得配制和使用；已经配制的，由药品监督管理部门监督销毁或者处理。